
Efestione venne educato a Mieza con Alessandro e gli altri suoi compagni (Seleuco, Lisimaco, Tolomeo, Perdicca, Nearco, Leonnato e Filota), ma solo con il futuro re strinse un’amicizia profonda, destinata a perdurare oltre la morte. Crebbero insieme condividendo il mito di Achille e Patroclo e, durante la conquista dell’Asia Minore, si fermarono a Troia per compiere un sacrificio solenne sulle loro tombe. Alessandro si identificava in Achille, di cui era anche antenato, mentre Efestione si identificava in Patroclo.
Curzio Rufo racconta che, dopo la vittoria di Isso, Alessandro andò assieme ad Efestione a parlare a Sisisgambe (la madre di Dario) per prometterle che avrebbe trattato la sua famiglia con il massimo rispetto. Questa si buttò ai piedi di Efestione pensando che lui fosse il re, poi, accorgendosi dell’errore, si inginocchio davanti ad Alessandro, che gli rispose: «Non hai sbagliato, madre. Infatti anche lui è Alessandro». Raccontando questo aneddoto, Curzio Rufo ci regala l’unica vera descrizione dell’aspetto fisico di Efestione:
"Efestione era di gran lunga il più caro tra tutti gli amici del re, era stato educato assieme a lui ed era il custode di tutti i segreti. Nessun altro aveva più libertà di lui nell’ammonire il re, ma lo faceva in un modo che sembrava concesso dal re, non arrogato da lui stesso. Anche se erano pari d’età, Efestione aveva una corporatura più fiera."

Durante l’assedio di Tiro, Efestione fu a capo la flotta macedone assieme a Nearco. Quando l’esercito si diresse verso sud verso l’Egitto, egli guidò la flotta lungo la costa per garantire i rifornimenti ai compagni. In Egitto, un amico di Demostene (un rivale di Alessandro) supplicò Efestione di mettere una buona parola su Demostene. Questo piccolo episodio ci mostra che Efestione non era soltanto la spalla del re, ma era anche riconosciuto da tutti come tale.
Prima della battaglia di Gaugamela, Efestione fu ferito ad un braccio durante una battaglia vicino al fiume Tigri, e si dice che Alessandro abbia raccolto personalmente delle erbe curative per la sua ferita. Si pensa che egli, assieme a Cratero e Nearco, sia stato l’esecutore di Filota. Cratero e Nearco avevano molti motivi politici per farlo, mentre Efestione era mosso semplicemente dalla furia verso colui che aveva attentato alla vita di Alessandro. Dopo l’esecuzione di Filota divenne, con Clito, il comandante della cavalleria macedone.
Numerosi scritti fanno pensare che Efestione fosse un eccellente stratega e un abile diplomatico, più che un generale nel vero senso del termine. Fu sovrintendente alla costruzione di città, fortezze e ponti, e guidò i negoziati con i nobili Persiani e i raja Indiani. Cratero non vedeva di buon occhio tutta la sua importanza, e in India i due litigarono furiosamente. Quando Alessandro lo venne a sapere corse a separarli dicendo ad Efestione: "Senza di me, tu non sei nulla", e a Cratero "Tu sei amico del re, mentre Efestione è amico di Alessandro."
Dopo questo episodio, Alessandro rimandò Cratero in Macedonia come reggente, e mando Efestione e Nearco nell’India Meridionale per pianificare un nuovo insediamento.
Dopo la disastrosa campagna di Gedrosia in cui quasi metà della spedizione rimase uccisa, Alessandro ordinò di organizzare un banchetto in onore di Dioniso per festeggiare i sopravvissuti: in questa occasione regalò ad Efestione una grossa corona di oro massiccio e lo nominò Ciliarca (la carica che era rimasta vacante dopo l’esecuzione di Bagoas, non l’eunuco ballerino ma colui che aveva assassinato vari re persiani). Questa carica, la più importante dopo quella di Alessandro stesso, lo rese nemico di Eumene.
Prima della nuova campagna d’Arabia, che non ebbe mai luogo, Alessandro indisse lo sposalizio di Susa per se e per i suoi ufficiali. Tutti i generali sposarono aristocratiche persiane per incoraggiare la mescolanza tra le due razze, Alessandro sposò Statira, figlia di Dario III, e diede Drypetis, la sorella minore, in sposa ad Efestione. Voleva che nelle vene dei loro figli scorresse lo stesso sangue, ma sfortunatamente questo non accadde mai.
Da Susa, Alessandro riportò l’esercito ad Ecbatana e ordinò di organizzare grandi giochi. In quei giorni Efestione si ammalò di febbre e nausea. Certamente il suo indissolubile amore per Alessandro gli aveva procurato molti nemici a corte e nell’esercito, ma non si può escludere che egli si sia ammalato davvero. Probabilmente nemmeno Alessandro seppe mai se Efestione era morto per avvelenamento o no.
L'ira di Alessandro fu terribile. Venuto a sapere della morte dell'amante si precipitò a casa di questi e vedendolo morto si accasciò sul corpo piangendo, rimanendo lì per ore. Fece tagliare le criniere di tutti i cavalli, lui stesso si tagliò i capelli e non permise che nell'accampamento si suonasse o si festeggiasse per molti mesi. Sembrava un uomo finito. Nemmeno l'uccisione di Glauco calmò la sua furia.
Nell’Alexander di Klaus Mann leggiamo:
"Il re si era gettato sul cadavere, urlava con la schiuma alla bocca. Si volle trattenerlo, ma si dibatteva, gli occhi iniettati di sangue. Non si sarebbe mai potuto credere che alcun uomo avesse potuto tollerare una crisi simile, che non esprimeva il dolore, né alcuna sofferenza umana: si trattava invece di un abbandono, una disperazione che noi possiamo recepire solo in parte, che solo gli dei al culmine della disperazione possono conoscere."
Si dice che, per liberarsi dal dolore di quella morte, Alessandro sottomise la tribù dei Cossei e fece
uccidere tutti i giovani in età di combattere (quest'ultima strage prese il nome di “sacrificio funebre per Efestione”). Fece costruire un grande mausoleo per lui a Babilonia, e ordinò un mitico e ciclopico monumento affidandolo all'artista Stasicrate.
L'idea fu poi abbandonata, perché Alessandro morì pochi mesi dopo.
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